Het ReNU-syndroom: de uitleg

Het ReNU-syndroom is een zeldzame genetische aandoening die invloed heeft op de ontwikkeling van de hersenen en het zenuwstelsel. Het behoort tot een groep aandoeningen waarbij het lichaam moeite heeft om genetische informatie correct te verwerken. Hierdoor kunnen er problemen ontstaan op het gebied van ontwikkeling, beweging, communicatie en gedrag.

Om goed te begrijpen wat er bij het ReNU-syndroom gebeurt, is het belangrijk om eerst het verschil tussen DNA en RNA te kennen. In vrijwel iedere cel van het lichaam ligt een soort uitgebreide handleiding opgeslagen in het DNA. Deze handleiding bevat de erfelijke informatie en alle instructies die nodig zijn voor de ontwikkeling, de werking en het onderhoud van het lichaam. DNA is relatief stabiel en bestaat in menselijke cellen vrijwel altijd uit twee strengen die samen de bekende dubbele helix vormen. Het grootste deel van het DNA ligt veilig opgeslagen in de celkern. Een kleine hoeveelheid bevindt zich echter buiten de celkern, in de mitochondriën. Dit zijn de onderdelen van de cel die een belangrijke rol spelen bij de energieproductie.

RNA lijkt op DNA, maar heeft een andere functie. Waar DNA kan worden vergeleken met het complete instructieboek van het lichaam, is RNA te vergelijken met een werkbare kopie van een instructie uit dat boek. RNA bestaat doorgaans uit één streng en kan zich vanuit de celkern naar andere delen van de cel verplaatsen. 

DNA en RNA verschillen ook in hun chemische samenstelling. DNA bevat de suiker desoxyribose en gebruikt de genetische letters A, T, C en G. RNA bevat de suiker ribose en gebruikt de letters A, U, C en G. In RNA wordt de letter T, die staat voor thymine, vervangen door de letter U, die staat voor uracil.

Vaak wordt eenvoudig uitgelegd dat de informatie van DNA eerst wordt overgeschreven naar RNA en dat het RNA vervolgens wordt gebruikt om een eiwit te maken. Dit proces kan worden samengevat als DNA naar RNA en daarna RNA naar eiwit. Deze uitleg geldt echter niet voor alle genen. Alleen messenger-RNA, meestal afgekort als mRNA, bevat een boodschap die door de cel kan worden vertaald naar een eiwit. Veel andere RNA-moleculen worden helemaal niet gebruikt om eiwitten te maken. Zij hebben zelf een belangrijke functie in de cel.

Sommige RNA-moleculen helpen bijvoorbeeld bij de opbouw van ribosomen, andere brengen aminozuren naar de juiste plaats voor de productie van eiwitten en weer andere RNA-moleculen regelen welke genen actief of juist minder actief zijn. Er bestaan ook kleine RNA-moleculen die helpen bij het controleren, knippen en aan elkaar verbinden van genetische boodschappen. RNA is daardoor niet altijd slechts een tijdelijke tussenstap. Bij sommige genen is het RNA zelf het uiteindelijke en functionele product.

Dit is belangrijk voor het begrijpen van het ReNU-syndroom. De genen die beginnen met “RNU”, zoals RNU4-2 en RNU2-2, bevatten namelijk geen instructie voor de aanmaak van een eiwit. Zij bevatten de instructie voor de aanmaak van kleine nucleaire RNA-moleculen, ook wel snRNA genoemd. Deze kleine RNA-moleculen vervullen zelf een essentiële taak binnen de cel.

Voordat een genetische boodschap kan worden gebruikt, moet het eerste RNA-afschrift zorgvuldig worden verwerkt. Niet alle onderdelen van dit afschrift zijn namelijk nodig voor de uiteindelijke boodschap. Bepaalde stukken moeten worden verwijderd en de overblijvende stukken moeten nauwkeurig aan elkaar worden verbonden. Dit proces kan worden vergeleken met het knippen en plakken van een tekst en wordt splicing genoemd.

Het knippen en plakken wordt uitgevoerd door een complex systeem dat het spliceosoom wordt genoemd. Dit systeem bestaat uit verschillende eiwitten en kleine RNA-moleculen die nauwkeurig met elkaar samenwerken. De RNA-moleculen die door RNU-genen worden aangemaakt, vormen een belangrijk onderdeel van dit systeem. Zij helpen bij het herkennen van de juiste knipplaatsen en zorgen ervoor dat de benodigde onderdelen van een RNA-boodschap in de juiste volgorde aan elkaar worden verbonden.

Wanneer er een verandering in een RNU-gen aanwezig is, kan de vorm of werking van het bijbehorende RNA-molecuul veranderen. Hierdoor kan het spliceosoom de genetische informatie minder nauwkeurig verwerken. Stukjes RNA kunnen dan op de verkeerde plaats worden verwijderd, blijven zitten terwijl ze verwijderd hadden moeten worden of verkeerd aan elkaar worden verbonden. Daardoor kunnen onvolledige of afwijkende boodschappen ontstaan.

Deze fout heeft niet alleen gevolgen voor één enkel eiwit. Het spliceosoom verwerkt namelijk zeer veel verschillende RNA-boodschappen. Een verandering in één klein maar essentieel RNA-onderdeel kan daardoor invloed hebben op meerdere processen in het lichaam. Vooral de hersenen en het zenuwstelsel lijken gevoelig te zijn voor dergelijke verstoringen, omdat hun ontwikkeling afhankelijk is van een zeer nauwkeurige timing, communicatie en samenwerking tussen grote aantallen cellen. Dit helpt verklaren waarom veranderingen in RNU-genen kunnen leiden tot problemen met ontwikkeling, beweging, communicatie en gedrag.

Hoe is het ReNU-syndroom ontdekt?

Het ReNU-syndroom is pas recent ontdekt, rond 2024, door internationale onderzoeksteams die gebruikmaakten van geavanceerde genetische technieken zoals Whole Genome Sequencing. Wat deze ontdekking bijzonder maakt, is dat de fout niet zit in een klassiek eiwit-gen, maar in een zogenaamd niet-coderend RNA-gen.

Het was echter niet het eerste snRNA-gen dat werd geassocieerd met een zeldzame aandoening. RNU4ATAC werd in 2011 voor het eerst aan een ziekte gekoppeld. Varianten in RNU12 werden ook in verband gebracht met twee zeldzame aandoeningen in 2017 en 2021. Deze varianten zijn echter veel zeldzamer dan RNU4-2 en 2-2.

Jarenlang bleven veel kinderen zonder diagnose, omdat deze delen van het DNA vroeger niet werden onderzocht. Door nieuwe technieken konden onderzoekers patronen herkennen en ontdekten zij dat meerdere kinderen met vergelijkbare klachten dezelfde kleine genetische afwijking hadden.

Sindsdien is duidelijk geworden dat het ReNU-syndroom waarschijnlijk veel vaker voorkomt dan eerst werd gedacht en dat het een belangrijk onderdeel vormt van onverklaarde ontwikkelingsstoornissen.

Waarom WGS belangrijk is bij het ReNU-syndroom

Whole Genome Sequencing, afgekort als WGS, bestaat technisch gezien al sinds begin jaren 2000. De eerste volledige menselijke DNA-sequentie werd afgerond binnen het Human Genome Project, dat liep van 1990 tot 2003. Dat enorme internationale onderzoeksproject kostte destijds miljarden euro’s en duurde jaren.

In het begin was WGS vooral bedoeld voor wetenschappelijk onderzoek. Het was extreem duur, technisch ingewikkeld en alleen beschikbaar in gespecialiseerde onderzoekscentra. Het sequencen van één volledig genoom kon vroeger honderdduizenden euro’s kosten.

Pas in de afgelopen 10 tot 15 jaar is de techniek sneller, goedkoper en betrouwbaarder geworden. Daardoor werd WGS steeds vaker gebruikt in ziekenhuizen en klinische genetica.

Veel ouders hebben al jaren gezocht naar een diagnose. Soms kregen kinderen eerder onderzoeken zoals chromosoomonderzoek, microarray, Fragile X-testen of Whole Exome Sequencing (WES). Toch werd er niets gevonden. Dat komt doordat RNU4-2 in een deel van het DNA ligt dat bij standaard exome sequencing meestal niet goed wordt onderzocht. Exome Sequencing richt zich vooral op het kleine deel van het DNA dat codeert voor eiwitten. RNU4-2 is juist een niet-coderend gen, waardoor het buiten het normale zoekgebied van WES valt.

Whole Genome Sequencing, kijkt naar vrijwel het hele DNA. Daardoor kan WGS ook veranderingen vinden in niet-coderende gebieden, zoals RNU4-2. Daarom willen wij als ReNU-organisatie duidelijk maken dat  WGS nodig is om RNU4-2 te diagnosticeren en dat WES het niet zal vinden.

Dit betekent niet dat WES waardeloos is. WES heeft veel kinderen met andere genetische aandoeningen geholpen aan een diagnose. Maar bij ReNU is het probleem juist dat de oorzaak zich bevindt in een gebied waar WES niet naar kijkt. Daarom kan een kind een “normale” of “negatieve” exome-uitslag hebben, terwijl er toch sprake is van ReNU. Dit verklaart waarom sommige families pas na heranalyse met WGS alsnog de diagnose kregen.

Voor ouders is dit belangrijk om te weten. Wanneer een kind kenmerken heeft die passen bij ReNU, zoals ontwikkelingsachterstand, hypotonie, epilepsie, voedingsproblemen, spraakproblemen, microcefalie of motorische vertraging, maar eerdere genetische testen niets hebben opgeleverd, kan WGS of heranalyse van bestaande WGS-data zinvol zijn. Vooral bij kinderen met een onverklaarde ontwikkelingsachterstand kan RNU4-2 over het hoofd zijn gezien wanneer alleen WES is gedaan.

In gewone taal kun je het zo zien: WES leest vooral de hoofdstukken van het DNA waarin recepten staan voor eiwitten. WGS leest veel meer van het hele boek. RNU4-2 staat niet in het klassieke eiwitreceptendeel, maar in een belangrijk regelgebied dat helpt om genetische informatie goed te verwerken. Daarom moet je breder kijken om deze fout te kunnen vinden.

Dus, een negatieve WES-test sluit ReNU niet uit. Wanneer ReNU wordt vermoed, is WGS nodig. Dit kan voor families het einde betekenen van een lange zoektocht naar antwoorden.

De belangrijkste vormen van ReNU

In het begin werd vooral gekeken naar één specifieke vorm, namelijk ReNU 4-2. Inmiddels is duidelijk geworden dat het geen enkelvoudig syndroom is, maar een groep aandoeningen die met elkaar verbonden zijn.

De meest bekende vorm is ReNU 4-2. Deze wordt meestal veroorzaakt door een kleine verandering in het RNU4-2-gen, vaak op exact dezelfde plek in het DNA. De bekendste mutatie is de n.64-65ins.T, waarbij één extra bouwsteentje wordt ingevoegd. Deze verandering ontstaat meestal spontaan en is in veel gevallen verantwoordelijk voor het grootste deel van de diagnose. Onderzoek laat zien dat deze en andere mutaties zich bijna altijd bevinden in een klein, zeer gevoelig gebied van ongeveer 18 nucleotiden in het midden van het gen. Naast de meest bekende mutatie n.64-65ins.T zijn inmiddels meerdere varianten binnen het RNU4-2-gen ontdekt.

Dit gebied is cruciaal voor de vorm van het RNA en de samenwerking met andere onderdelen van het spliceosoom. Zelfs kleine veranderingen in dit gebied kunnen ervoor zorgen dat het hele systeem minder goed werkt.

Om dit begrijpelijk te maken kun je het vergelijken met een ritssluiting. Alle tandjes horen precies in elkaar te grijpen. Bij ReNU 4-2 zit er op een belangrijke plek één extra tandje tussen. De rits is niet kapot, maar loopt niet meer soepel. Zo wordt de genetische informatie nog wel gelezen, maar niet meer precies op de juiste manier verwerkt.

Naast deze klassieke vorm bestaan er ook andere mutaties binnen hetzelfde gebied. Dit kunnen kleine veranderingen zijn waarbij een letter wordt vervangen of verschoven. Hoewel deze mutaties minder vaak voorkomen dan de bekende insertie, hebben ze hetzelfde effect: ze verstoren de vorm van het RNA en daarmee de werking van het spliceosoom.

Daarnaast is er ook een recessieve vorm van RNU4-2 ontdekt. Hierbij erven kinderen van beide ouders een verandering in het gen. In deze situatie ontstaat het probleem niet zozeer doordat het RNA verkeerd gevormd wordt, maar doordat het minder goed functioneert of minder stabiel is.

Naast ReNU4-2 is er ook het ReNU2-2-syndroom. Dit is een vergelijkbare aandoening, maar met een ander gen binnen hetzelfde systeem. Bij deze vorm is er geen extra bouwsteentje toegevoegd, maar is één bouwsteentje vervangen door een ander. Dit kun je vergelijken met een zin waarin één letter verandert. De zin blijft leesbaar, maar loopt minder soepel en kan een andere betekenis krijgen. Op dezelfde manier wordt genetische informatie nog wel verwerkt, maar minder efficiënt. Dit kan leiden tot ontwikkelingsproblemen en vaker epilepsie.

Andere verwante genen binnen hetzelfde systeem

Onderzoek heeft inmiddels aangetoond dat ReNU geen op zichzelf staand fenomeen is, maar onderdeel van een bredere groep aandoeningen die ontstaan door fouten in het spliceosoom.

Zo zijn er ook mutaties gevonden in het gen RNU5B-1. Dit gen maakt een ander onderdeel van hetzelfde systeem aan, namelijk een onderdeel van de U5-structuur. Wanneer hier een mutatie optreedt, ontstaat eveneens een verstoring in het knip- en plakproces van genetische informatie. Studies laten zien dat deze mutaties kunnen leiden tot ontwikkelingsstoornissen met variabele kenmerken, soms ook met lichamelijke afwijkingen.

Daarnaast zijn er varianten ontdekt in genen uit de RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 RNU6-9. Deze genen spelen een belangrijke rol in de actieve fase van het spliceosoom, waar het daadwerkelijke knip- en plakwerk plaatsvindt. Wanneer hier iets misgaat, kan dat direct invloed hebben op de kern van het proces. Omdat RNU6 zo’n centrale rol heeft, kunnen verstoringen hierin een breed effect hebben op meerdere systemen in het lichaam.  Autosomaal dominante retinitis pigmentosa is een oogaandoening waarbij het netvlies (de lichtgevoelige laag achter in het oog) geleidelijk achteruitgaat. Bij deze vorm is één foutje in een gen al voldoende om de aandoening te krijgen, en kan deze dus van één ouder worden geërfd. De ziekte begint meestal met problemen met zien in het donker (nachtblindheid). Daarna ontstaat vaak een vernauwing van het gezichtsveld, ook wel “kokerzien” genoemd. In een later stadium kan ook het centrale zicht achteruitgaan.

Omdat het een dominante vorm is, heeft een kind van een ouder met deze aandoening ongeveer 50 procent kans om het ook te erven. Het verloop kan per persoon verschillen, zelfs binnen dezelfde familie.

Ook RNU12, RNU4ATAC en RNU6ATAC zijn onderdelen van het ReNU syndroom.

Deze genen horen bij een bijzonder onderdeel van het spliceosoom, namelijk het zogeheten minor spliceosoom. Waar de eerder besproken genen zoals RNU4-2, RNU2-2 en RNU6 betrokken zijn bij het “grote” of hoofdspliceosoom dat het merendeel van de genetische informatie verwerkt, is het minor spliceosoom verantwoordelijk voor een kleiner, maar essentieel deel van het werk.

Je kunt het zien als twee systemen die samenwerken. Het hoofdspliceosoom verwerkt het grootste deel van de genetische instructies, terwijl het minor spliceosoom een selecte groep genen verwerkt die vaak juist cruciaal zijn voor groei, ontwikkeling en celdeling. Hoewel dit maar een klein percentage van alle genen betreft, hebben fouten hierin vaak grote gevolgen.

De genen RNU12, RNU4ATAC en RNU6ATAC maken kleine RNA-moleculen aan die nodig zijn om dit minor spliceosoom goed te laten functioneren. Ze zorgen er samen voor dat specifieke stukjes genetische informatie op de juiste manier worden herkend en verwerkt. Wanneer er een mutatie optreedt in een van deze genen, raakt juist dit fijn afgestemde systeem verstoord.

Verstoringen in RNU4ATAC zijn het best onderzocht en worden in verband gebracht met zeldzame aandoeningen zoals het Microcephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism type 1 (MOPD1) en het Roifman-syndroom. Kinderen met deze aandoeningen hebben vaak een sterk vertraagde groei, een kleine hoofdomvang, afwijkingen in botontwikkeling en problemen in het immuunsysteem. Dit laat zien hoe belangrijk dit systeem is voor de algehele ontwikkeling van het lichaam.

Ook mutaties in RNU12 en RNU6ATAC kunnen leiden tot vergelijkbare problemen, hoewel deze minder vaak worden beschreven en nog volop in onderzoek zijn. Omdat deze genen zo’n specifieke rol hebben in het verwerken van cruciale genetische instructies, kunnen verstoringen leiden tot een breed scala aan symptomen, waaronder ontwikkelingsachterstand, neurologische problemen en soms ook afwijkingen in organen of het skelet.

Wat deze genen bijzonder maakt, is dat ze laten zien dat niet alleen de hoeveelheid genetische informatie belangrijk is, maar vooral de manier waarop die informatie wordt verwerkt. Zelfs als het grootste deel van het systeem goed werkt, kan een fout in dit kleinere, gespecialiseerde deel al grote gevolgen hebben.

Binnen het bredere beeld van spliceosoom-gerelateerde aandoeningen, waar ook het ReNU-syndroom onder valt, maken deze genen duidelijk hoe complex en verfijnd dit systeem is. Ze benadrukken dat het lichaam afhankelijk is van meerdere lagen van controle en verwerking, en dat verstoringen op verschillende niveaus kunnen leiden tot verschillende, maar soms overlappende ziektebeelden.

Dit inzicht helpt niet alleen bij het begrijpen van deze aandoeningen, maar ook bij het zien van de samenhang tussen verschillende syndromen die op het eerste gezicht los van elkaar lijken te staan.

Verschillende patronen binnen ReNU

Wat onderzoekers steeds beter begrijpen, is dat ReNU geen vast ziektebeeld is, maar een spectrum. Binnen dat spectrum zien we verschillende patronen. Sommige kinderen hebben vanaf de geboorte een duidelijke ontwikkelingsachterstand, terwijl andere kinderen zich eerst redelijk normaal ontwikkelen en later een achteruitgang laten zien. Dit wordt soms omschreven als een regressief patroon.

Daarnaast verschillen de klachten per kind. Het ene kind heeft meer motorische problemen, terwijl een ander juist meer moeite heeft met communicatie of prikkelverwerking. Dit maakt dat elk kind met ReNU uniek is.

De kern van het probleem bij ReNU-syndromen ligt niet zozeer in de bouwstenen van het lichaam zelf, maar in de manier waarop genetische instructies worden verwerkt. Door een kleine genetische verandering raakt het natuurlijke proces van “knippen en plakken” van genetische informatie verstoord. Hierdoor kunnen verkeerde signalen ontstaan en verloopt de ontwikkeling van het lichaam niet optimaal. Vooral de hersenen, die afhankelijk zijn van perfecte timing, communicatie en samenwerking tussen zenuwcellen, lijken hier bijzonder gevoelig voor te zijn.

Symptomen

De belangrijkste kenmerken van het ReNU-syndroom zijn een matige tot ernstige ontwikkelingsachterstand, een verstandelijke beperking, weinig of geen gesproken taal, een lage spierspanning, een vertraagde motorische ontwikkeling, problemen met lopen en bewegen, een kleine hoofdomtrek, een geringe lichaamslengte, voedings- en slikproblemen, epileptische aanvallen, slaapproblemen, afwijkingen op een hersenscan en herkenbare uiterlijke kenmerken. Niet ieder kind of iedere volwassene heeft alle symptomen en de ernst kan sterk verschillen. In mijn boek "Het ReNU Syndroom" worden 60 symptomen stuk voor stuk uitgebreid en begrijpelijk besproken, met medische uitleg, praktische informatie en persoonlijke ervaringen van ReNU-families.

Tot slot

Het ReNU-syndroom is een relatief nieuw ontdekt, maar belangrijk genetisch syndroom dat laat zien hoe complex het menselijk lichaam is. Wat eerst onverklaarbaar leek, begint nu langzaam begrijpelijk te worden.

Tegelijkertijd wordt duidelijk dat er niet één vorm bestaat, maar een hele reeks variaties binnen hetzelfde systeem. Van ReNU 4-2 tot RNU2-2 en andere verwante genen zoals RNU5B-1 en RNU6 wijzen ze allemaal naar één centrale sleutel: de verwerking van genetische informatie.

Samenwerking

Wij werken samen met ReNU Syndrome United Amerika. Samen zetten we ons in voor meer bekendheid, betrouwbare informatie, verbinding tussen families en ondersteuning van onderzoek naar het ReNU-syndroom.

ReNU Syndrome United heeft ook een internationale registratielink waar ouders hun kind met het ReNU-syndroom kunnen aanmelden. Door kinderen wereldwijd te registreren, ontstaat er steeds meer inzicht in hoeveel mensen de diagnose hebben en in welke landen en regio’s zij wonen.

Deze informatie helpt om families met elkaar te verbinden, artsen en onderzoekers een beter overzicht te geven en toekomstige onderzoeken en samenwerkingen te ondersteunen. Daarom moedigen wij ouders aan om hun kind via de registratielink aan te melden. Iedere registratie helpt om de wereldwijde ReNU-gemeenschap beter zichtbaar te maken.